Czy marihuana leczy raka?

Rak do niedawna uważany był za chorobę nieuleczalną. Diagnoza zazwyczaj oznaczała wyrok dla pacjenta. Nic więc dziwnego, że choroba nowotworowa wywołuje lęk i budzi tyle emocji.

Grupa schorzeń zwanych potocznie rakiem związana jest z nieprawidłowym podziałem komórek. To efekt mutacji genów kodujących białka, które zaburzają prawidłowe różnicowanie się komórek.

Według danych Międzynarodowej Agencji Badań Nad Rakiem w 2008 roku na nowotwór zapadło aż 12,7 mln ludzi, a 7,5 mln zmarło w jego wyniku. W Polsce notuje się rocznie ok. 150 tys. zachorowań i 90 tys. zgonów z powodu raka.

Dyskusja na temat przeciwnowotworowego potencjału medycznej marihuany wciąż trwa. Czy marihuana leczy raka? Co w jej składzie niszczy komórki rakowe? Poniżej znajdziecie odpowiedź na to pytanie.

Właściwości marihuany znane od wieków

Medyczna marihuana znana jest ludzkości od tysiącleci. Jej potencjał leczniczy był opisywany i wykorzystywany już w medycynie ajurwedyjskiej. Pierwsze wzmianki na temat terapeutycznych właściwości konopi indyjskich i ich stosowanie w różnych dolegliwościach pojawiły się w chińskiej farmakopei napisanej przez cesarza Shennong Bencaojinga już w 100 r. p.n.e!

Marihuana w swoim składzie zawiera kilkaset substancji aktywnych. Do najważniejszych z nich zaliczamy kannabinoidy, flawonoidy i terpeny, które odkryto dopiero w XX wieku. Kannabinoidy to grupa związków chemicznych, do której zaliczamy THC. Dzięki swojej budowie mają one zdolność łączenia się z receptorami CB1 i CB2 układu endokannabinoidowego w naszym organizmie (patrz artykuł: Układ endokannabinoidowy – wszystko, co musisz o nim wiedzieć). Ta właściwość sprawia, że mogą wpływać na nasz organizm.

Układ endokannabinoidowy w pigułce: system ludzkiego organizmu, który kontroluje wiele funkcji fizjologicznych i uczestniczy w rozmaitych procesach. Wpływa na apetyt, pamięć, sen, układ odpornościowy, układ rozrodczy, metabolizm i wiele innych, stojąc na straży wewnętrznej równowagi naszego organizmu (homeostazy). Zbudowany jest z receptorów CB1 i CB2, rozsianych w naszym całym ciele, i endogennych kannabinoidów (anandamid AEA i 2-arachidonoiloglicerol 2-AG). Te produkowane przez nasz organizm substancje mają analogiczną budowę do tych występujących w konopiach indyjskich (fitokannabinoidy). Dzięki temu, łącząc się z receptorami w naszym organizmie, mogą regulować jego pracę.

W kilku opublikowanych badaniach przedstawiono dowody wskazujące na wpływ układu endokannabinoidowego na raka i rozwój choroby nowotworowej. Są to między innymi doniesienia o zdolności marihuany do hamowania wzrostu komórek rakowych i opóźnienia występowania przerzutów. Dlaczego jednak związek między marihuaną a rakiem jest tak wyraźny?

Wpływ układu endokannabinoidowego na rozwój raka

Według badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych i hodowlach komórkowych rozregulowanie systemu endokannabinoidowego może mieć wpływ na raka, podobnie jak i wiele innych chorób. Ta nieprawidłowość opiera się na dwóch aspektach. Pierwszy z nich to zaburzenia w ekspresji i funkcjonowaniu receptorów poprzez zmniejszenie wrażliwości na endokannabinoidy. Drugi – redukcja stężenia kannabinoidów endogennych (AEA i 2-ATG).

Według badań Swarza i współpracowników zaburzenia w funkcjonowaniu receptorów kannabinoidowych w tkankach nowotworowych miały związek z gorszymi rokowaniami pacjentów. W kolejnych badaniach z kolei opisano różnice w poziomie endokannabinoidów – odkryto, że stężenie 2-AG i AEA było większe w komórkach nowotworowych jelita grubego niż w tkankach sąsiadujących.

Co niszczy komórki rakowe w medycznej marihuanie?

Wczesne badania nad endokannabinoidami i progresją nowotworów wskazują, że nasze endogenne kannabinoidy mają zdolność hamowania proliferacji komórek nowotworowych w przypadku raka piersi i prostaty. Ponadto hipoteza zakłada, że kannabinoidy mogą hamować wzrost niektórych nowotworów poprzez hamowanie ich proliferacji. Uważa się bowiem, że, oddziałując na fazę G1 w cyklu komórkowym, blokują dalsze namnażanie się wadliwych genetycznie komórek. Kannabinoidy mają też zdolność zatrzymania neowaskularyzacji, czyli tworzenia się naczyń w obrębie guza. To zaburza jego odżywienie i ogranicza możliwość rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych, a w efekcie – pojawienia przerzutów.

W zależności między marihuaną a rakiem sporą rolę odgrywają terpeny. Są to związki organiczne odpowiedzialne za żywiczny zapach roślin. Powszechnie występują w drzewach iglastych, balsamicznych, owocach cytrusowych, mięcie czy lawendzie. Używane są one do produkcji olejków eterycznych, kosmetyków, jak również wyrobów farmaceutycznych. W przypadku niektórych nowotworów terpeny mogą wykazywać właściwości cytotoksyczne, czyli zabijają komórki nowotworowe.

Na podstawie badań uważa się, że medyczna marihuana poprzez kanabinoidy (np. THC) może mieć pozytywny wpływ na aktywność leków przeciwnowotworowych, czyli efektywność chemioterapii. Wykazano, że przyjmowanie medycznej marihuany z karfilzomibem – lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w szpiczaku plazmocytowym – ma działanie synergistyczne, przez co wpływa na lepsze efekty leczenia.

Na podstawie wczesnych badań uważa się, że medyczna marihuana może mieć terapeutyczny potencjał w terapii przeciwnowotworowej. Wiadomo dzięki temu, co niszczy komórki rakowe i przyczynia się do zahamowania ich namnażania. Temat ten jednak wymaga dalszej analizy.

Marihuana a rak – jakie są zależności?

W ramach przeglądu systematycznego Tomko i współpracownicy przeanalizowali liczne badania naukowe dotyczące wpływu kannabinoidów, terpenów i flawonoidów na nowotwór, próbując udowodnić, czy marihuana leczy raka. Na tej podstawie wysnuli hipotezę, że medyczna marihuana i zawarte w niej substancje chemiczne mogą mieć terapeutyczny wpływ na takie choroby nowotworowe jak:

• rak piersi – badania wskazują na zmniejszenie proliferacji i wzrostu komórek nowotworowych, zahamowanie angiogenezy;
• rak mózgu – w okresie 3 lat, stosując waporyzację medycznej marihuany, uzyskano regresję glejaka wielopostaciowego; kolejne badanie potwierdza zwiększenie przeżycia o rok w przypadku leczenia łączącego Sativex i Temozolamide;
• białaczka – wykazano cytotoksyczność, redukcję proliferacji;
• rak płuc – udowodniono działanie hamujące wzrost guza i jego immunogenność;
• rak wątrobowokomórkowy (HCC);
• rak trzustki;
• rak prostaty;
• rak jelita grubego;
• czerniak;
• szpiczak;
• rak endometrium i szyjki macicy;
• rak jamy ustnej.

Reasumując, w przypadku wymienionych nowotworów medyczna marihuana wydaje się mieć wpływ na hamowanie proliferacji, czyli mnożenia komórek nowotworowych, wzrostu guza, powstawanie naczyń krwionośnych wokół raka. To przyczynia się do zmniejszenia ryzyka powstawania przerzutów. Czy więc marihuana leczy raka? Czy istnieją gotowe preparaty z jej dodatkiem?

Sativex na raka – pierwszy lek z marihuaną

Sativex to pierwszy i jedyny zarejestrowany w Europie lek na raka, na bazie marihuany. W Polsce dostępny jest od 2012. Sativex jest ekstraktem z konopi indyjskich, dzięki czemu zawiera substancje aktywne – kannabinoidy. Występuje w formie sprayu, który aplikuje się na śluzówkę jamy ustnej. Ta forma podania ułatwia wchłanianie substancji aktywnych do krwioobiegu i zapewnia szybsze działanie. Znana jest dokładna dawka THC i drugiego wiodącego kannabinoidu – odpowiednio 2,5 mg i 2,7 mg – podczas jednorazowego podania.

Zgodnie z rejestracją Sativex wykorzystywany jest też w leczeniu spastyczności mięśniowej, głównie u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Badania wskazują, że, podobnie jak medyczna marihuana, wykazuje on korzystny wpływ na redukcję dolegliwości bólowych. Z tego powodu coraz częściej stosowany jest w przypadku leczenia bólu nowotworowego.

Dodatkowo w 2016 przeprowadzono badanie kliniczne, w którym oceniono skuteczność preparatu Sativex (1:1) w połączeniu z temozolamidem u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym, stwierdzono, że w grupie badanej wydłużył długość życia pacjentów o rok!

Badania wpływu Sativexu na raka wciąż trwają i wymagają potwierdzenia z grupą placebo. Minusem preparatu bezsprzecznie jest jego wysoki koszt – ok. 2800 zł za opakowanie. Dlatego dla pacjentów w Polsce tak ważna była legalizacja medycznej marihuany, która posiada takie same właściwości przy znacznie niższym miesięcznym koszcie terapii.

Medyczna marihuana w łagodzeniu skutków choroby nowotworowej

Medyczna marihuana wykazuje bardzo korzystne działanie łagodzące skutki chemioterapii i leczenia przeciwnowotworowego. Liczne badania potwierdzają terapeutyczny wpływ konopi indyjskich w przypadku:

• łagodzenia nudności;
• działania przeciwwymiotne;
• poprawy apetytu;
• redukcji stresu;
• działania przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego;
• poprawy jakości i długości snu.

Więcej szczegółów znajdziesz w artykule: Terapia medyczna marihuaną w chorobie nowotworowej.

Pomimo tych wszystkich pozytywnych doniesień nie można powiedzieć, że marihuana leczy raka. Terapia medyczną marihuaną, dzięki zawartym w niej substancjom aktywnym, wykazuje pozytywny wpływ na proces leczenia nowotworu. Niemniej jednak należy stanowczo podkreślić, że nie zastąpi klasycznej terapii onkologicznej, do której należą operacje chirurgiczne, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia i inne.

Obecnie mamy za mało danych klinicznych, aby uznać, że medyczna marihuana leczy raka. Niemniej jednak zgromadzone dane są obiecujące i wymagają rozszerzenia badań naukowych. Już teraz można stwierdzić, że substancja jest skuteczna w łagodzeniu objawów chemioterapii (nudności, wymioty), działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie, immunomodulująco i poprawia apetyt. Z tego powodu zalecana jest jako terapia towarzysząca klasycznemu leczeniu onkologicznemu.

1. https://pl.xcv.wiki/wiki/History_of_medical_cannabis
2. Pisanti, S.; Bifulco, M. Medical Cannabis: A plurimillennial history of an evergreen. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 8342–8351. [CrossRef] [PubMed]
3.  Gonçalves, E.C.D.; Baldasso, G.M.; Bicca, M.A.; Paes, R.S.; Capasso, R.; Dutra, R.C. Terpenoids, cannabimimetic ligands, beyond the cannabis plant. Molecules 2020, 25, 1567. [CrossRef] [PubMed]
4.  Di Marzo, V.; Bifulco, M.; Petrocellis, L.D. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 771–784. [CrossRef] [PubMed]
5. Clarke, R.C.; Merlin, M.D. Cannabis: Evolution and Ethnobotany; University of California Press: Berkeley, CA, USA, 2016; ISBN 978-0-520-29248-2. 5. Ramer, R.; Schwarz, R.; Hinz, B. Modulation of the endocannabinoid system as a potential anticancer strategy. Front. Pharmacol. 2019, 10, 430. [CrossRef]
6. Laezza, C.; Pagano, C.; Navarra, G.; Pastorino, O.; Proto, M.C.; Fiore, D.; Piscopo, C.; Gazzerro, P.; Bifulco, M. The Endocannabinoid system: A target for cancer treatment. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 747.
7.  Fraguas-Sánchez, A.I.; Torres-Suárez, A.I. Medical use of cannabinoids. Drugs 2018, 78, 1665–1703.
8.  Khan, M.I.; Soboci ´nska, A.A.; Czarnecka, A.M.; Król, M.; Botta, B.; Szczylik, C. The therapeutic aspects of the endocannabinoid system (ECS) for cancer and their development: From nature to laboratory. Curr. Pharm. Des. 2016, 22, 1756–1766.
9. Schwarz, R.; Ramer, R.; Hinz, B. Targeting the endocannabinoid system as a potential anticancer approach. Drug Metab. Rev. 2018, 50, 26–53.
10. Ramer, R.; Hinz, B. Antitumorigenic targets of cannabinoids—Current status and implications. Expert Opin. Ther. Targets 2016, 20, 1219–1235.
11.  Michalski, C.W.; Oti, F.E.; Erkan, M.; Sauliunaite, D.; Bergmann, F.; Pacher, P.; Batkai, S.; Müller, M.W.; Giese, N.A.; Friess, H.; et al. Cannabinoids in pancreatic cancer: Correlation with survival and pain. Int. J. Cancer 2008, 122, 742–750.
12.  Chung, S.C.; Hammarsten, P.; Josefsson, A.; Stattin, P.; Granfors, T.; Egevad, L.; Mancini, G.; Lutz, B.; Bergh, A.; Fowler, C.J. A high cannabinoid CB1 receptor immunoreactivity is associated with disease severity and outcome in prostate cancer. Eur. J. Cancer 2009, 45, 174–182.
13.  Cancers 2020, 121985 45 of 68 13. Messalli, E.M.; Grauso, F.; Luise, R.; Angelini, A.; Rossiello, R. Cannabinoid receptor type 1 immunoreactivity and disease severity in human epithelial ovarian tumors. Am. J. Obstet. Gynecol. 2014, 211, 234.e1–234.e6.
14. . Jung, C.K.; Kang, W.K.; Park, J.M.; Ahn, H.J.; Kim, S.W.; Taek Oh, S.; Choi, K.Y. Expression of the cannabinoid type I receptor and prognosis following surgery in colorectal cancer. Oncol. Lett. 2013, 5, 870–876.
15. Wang, W.; Chu, H.-J.; Liang, Y.-C.; Huang, J.-M.; Shang, C.-L.; Tan, H.; Liu, D.; Zhao, Y.-H.; Liu, T.-Y.; Yao, S.-Z. FABP5 correlates with poor prognosis and promotes tumor cell growth and metastasis in cervical cancer. Tumour Biol. J. Int. Soc. Oncodev. Biol. Med. 2016, 37, 14873–14883
16. Pérez-Gómez, E.; Andradas, C.; Blasco-Benito, S.; Caffarel, M.M.; García-Taboada, E.; Villa-Morales, M.; Moreno, E.; Hamann, S.; Martín-Villar, E.; Flores, J.M.; et al. Role of cannabinoid receptor CB2 in HER2 pro-oncogenic signaling in breast cancer. JNCI J. Natl. Cancer Inst. 2015, 107.
17.  Klein Nulent, T.J.W.; Van Diest, P.J.; van der Groep, P.; Leusink, F.K.J.; Kruitwagen, C.L.J.J.; Koole, R.; Van Cann, E.M. Cannabinoid receptor-2 immunoreactivity is associated with survival in squamous cell carcinoma of the head and neck. Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2013, 51, 604–609.
18.  Ligresti, A.; Bisogno, T.; Matias, I.; De Petrocellis, L.; Cascio, M.G.; Cosenza, V.; D’argenio, G.; Scaglione, G.; Bifulco, M.; Sorrentini, I.; et al. Possible endocannabinoid control of colorectal cancer growth. Gastroenterology 2003, 125, 677–687.
19. Pagotto, U.; Marsicano, G.; Fezza, F.; Theodoropoulou, M.; Grübler, Y.; Stalla, J.; Arzberger, T.; Milone, A.; Losa, M.; Di Marzo, V.; et al. Normal human pituitary gland and pituitary adenomas express cannabinoid receptor type 1 and synthesize endogenous cannabinoids: First evidence for a direct role of cannabinoids on hormone modulation at the human pituitary level. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 2687–2696.
20.  Chen, L.; Chen, H.; Li, Y.; Li, L.; Qiu, Y.; Ren, J. Endocannabinoid and ceramide levels are altered in patients with colorectal cancer. Oncol. Rep. 2015, 34, 447–454.
21. Petersen, G.; Moesgaard, B.; Schmid, P.C.; Schmid, H.H.O.; Broholm, H.; Kosteljanetz, M.; Hansen, H.S. Endocannabinoid metabolism in human glioblastomas and meningiomas compared to human non-tumour brain tissue. J. Neurochem. 2005, 93, 299–309.
22. De Petrocellis, L.; Bisogno, T.; Ligresti, A.; Bifulco, M.; Melck, D.; Di Marzo, V. Effect on cancer cell proliferation of palmitoylethanolamide, a fatty acid amide interacting with both the cannabinoid and vanilloid signalling systems. Fundam. Clin. Pharmacol. 2002, 16, 297–302.
23. Melck, D.; De Petrocellis, L.; Orlando, P.; Bisogno, T.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Di Marzo, V. Suppression of nerve growth factor Trk receptors and prolactin receptors by endocannabinoids leads to inhibition of human breast and prostate cancer cell proliferation. Endocrinology 2000, 141, 118–126.
24.  Pyszniak, M.; Tabarkiewicz, J.; Łuszczki, J. Endocannabinoid system as a regulator of tumor cell malignancy—Biological pathways and clinical significance. Oncotargets Ther. 2016, 9, 4323–4326.
25.  Huang, M.; Lu, J.-J.; Huang, M.-Q.; Bao, J.-L.; Chen, X.-P.; Wang, Y.-T. Terpenoids: Natural products for cancer therapy. Expert Opin. Investig. Drugs 2012, 21, 1801–1818.
26. Abotaleb, M.; Samuel, S.; Varghese, E.; Varghese, S.; Kubatka, P.; Liskova, A.; Büsselberg, D. Flavonoids in cancer and apoptosis. Cancers 2018, 11, 28.
27.  Afrin, F.; Chi, M.; Eamens, A.L.; Duchatel, R.J.; Douglas, A.M.; Schneider, J.; Gedye, C.; Woldu, A.S.; Dun, M.D. Can hemp help? Low-THC cannabis and non-THC cannabinoids for the treatment of cancer. Cancers 2020, 12, 1033.
28.  ElSohly, M.A.; Radwan, M.M.; Gul, W.; Chandra, S.; Galal, A. Phytochemistry of Cannabis sativa L. In Phytocannabinoids; Kinghorn, A.D., Falk, H., Gibbons, S., Kobayashi, J., Eds.; Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Springer International Publishing: Cham, Switzerland, 2017; Volume 103, pp. 1–36, ISBN 978-3-319-45539-6.
29. Bauer, R.; Woelkart, K.; Salo-Ahen, O. CB receptor ligands from plants. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 173–186.
30.  Ligresti, A.; Moriello, A.S.; Starowicz, K.; Matias, I.; Pisanti, S.; De Petrocellis, L.; Laezza, C.; Portella, G.; Bifulco, M.; Di Marzo, V. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 1375–1387.
31.  Caffarel, M.M.; Moreno-Bueno, G.; Cerutti, C.; Palacios, J.; Guzman, M.; Mechta-Grigoriou, F.; Sanchez, C. JunD is involved in the antiproliferative effect of Delta9-tetrahydrocannabinol on human breast cancer cells. Oncogene 2008, 27, 5033–5044.
32. von Bueren, A.O.; Schlumpf, M.; Lichtensteiger, W. Delta(9)-tetrahydrocannabinol inhibits 17beta-estradiolinduced proliferation and fails to activate androgen and estrogen receptors in MCF7 human breast cancer cells. Anticancer Res. 2008, 28, 85–89.
33. Takeda, S.; Yamaori, S.; Motoya, E.; Matsunaga, T.; Kimura, T.; Yamamoto, I.; Watanabe, K. Delta(9)-tetrahydrocannabinol enhances MCF-7 cell proliferation via cannabinoid receptor-independent signaling. Toxicology 2008, 245, 141–146.
34.  McKallip, R.J.; Nagarkatti, M.; Nagarkatti, P.S. Delta-9-tetrahydrocannabinol enhances breast cancer growth and metastasis by suppression of the antitumor immune response. J. Immunol. Baltim. Md 1950 2005, 174, 3281–3289.
35. Caffarel, M.M.; Sarrió, D.; Palacios, J.; Guzmán, M.; Sánchez, C. Delta9-tetrahydrocannabinol inhibits cell cycle progression in human breast cancer cells through Cdc2 regulation. Cancer Res. 2006, 66, 6615–6621.
36. Hirao-Suzuki, M.; Takeda, S.; Watanabe, K.; Takiguchi, M.; Aramaki, H. ∆ 9 -tetrahydrocannabinol upregulates fatty acid 2-hydroxylase (FA2H) via PPARα induction: A possible evidence for the cancellation of PPARβ/δ-mediated inhibition of PPARα in MDA-MB-231 cells. Arch. Biochem. Biophys. 2019, 662, 219–225.
37. Blasco-Benito, S.; Seijo-Vila, M.; Caro-Villalobos, M.; Tundidor, I.; Andradas, C.; García-Taboada, E.; Wade, J.; Smith, S.; Guzmán, M.; Pérez-Gómez, E.; et al. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem. Pharmacol. 2018, 157, 285–293.
38.  Tournier, N.; Chevillard, L.; Megarbane, B.; Pirnay, S.; Scherrmann, J.-M.; Declèves, X. Interaction of drugs of abuse and maintenance treatments with human P-glycoprotein (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010, 13, 905–915.
39. Caffarel, M.M.; Andradas, C.; Mira, E.; Pérez-Gómez, E.; Cerutti, C.; Moreno-Bueno, G.; Flores, J.M.; García-Real, I.; Palacios, J.; Mañes, S.; et al. Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through Akt inhibition. Mol. Cancer 2010, 9, 196.
40. Blasco-Benito, S.; Moreno, E.; Seijo-Vila, M.; Tundidor, I.; Andradas, C.; Caffarel, M.M.; Caro-Villalobos, M.; Urigüen, L.; Diez-Alarcia, R.; Hernández, L.; et al. Therapeutic targeting of HER2-CB2R heteromers in HER2-positive breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 6505.
41.  McAllister, S.D.; Chan, C.; Taft, R.J.; Luu, T.; Abood, M.E.; Moore, D.H.; Aldape, K.; Yount, G. Cannabinoids selectively inhibit proliferation and induce death of cultured human glioblastoma multiforme cells. J. Neurooncol. 2005, 74, 31–40.
42.  Marcu, J.P.; Christian, R.T.; Lau, D.; Zielinski, A.J.; Horowitz, M.P.; Lee, J.; Pakdel, A.; Allison, J.; Limbad, C.; Moore, D.H.; et al. Cannabidiol enhances the inhibitory effects of delta9-tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival. Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 180–189.
43.  Jacobsson, S.O.; Rongård, E.; Stridh, M.; Tiger, G.; Fowler, C.J. Serum-dependent effects of tamoxifen and cannabinoids upon C6 glioma cell viability. Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1807–1813.
44.  Goncharov, I.; Weiner, L.; Vogel, Z. Delta9-tetrahydrocannabinol increases C6 glioma cell death produced by oxidative stress. Neuroscience 2005, 134, 567–574. [CrossRef] 46. Sánchez, C.; Galve-Roperh, I.; Canova, C.; Brachet, P.; Guzmán, M. Delta9-tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6 glioma cells. FEBS Lett. 1998, 436, 6–10.
45. Carracedo, A.; Lorente, M.; Egia, A.; Blázquez, C.; García, S.; Giroux, V.; Malicet, C.; Villuendas, R.; Gironella, M.; González-Feria, L.; et al. The stress-regulated protein p8 mediates cannabinoid-induced apoptosis of tumor cells. Cancer Cell 2006, 9, 301–312.
46.  Cancers 2020, 12, 1985 47 of 68 48. Hernández-Tiedra, S.; Fabriàs, G.; Dávila, D.; Salanueva, Í.J.; Casas, J.; Montes, L.R.; Antón, Z.; García-Taboada, E.; Salazar-Roa, M.; Lorente, M.; et al. Dihydroceramide accumulation mediates cytotoxic autophagy of cancer cells via autolysosome destabilization. Autophagy 2016, 12, 2213–2229.
47.  Galve-Roperh, I.; Sánchez, C.; Cortés, M.L.; Gómez del Pulgar, T.; Izquierdo, M.; Guzmán, M. Anti-tumoral action of cannabinoids: Involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nat. Med. 2000, 6, 313–319.
48.  Hart, S.; Fischer, O.M.; Ullrich, A. Cannabinoids induce cancer cell proliferation via tumor necrosis factor alpha-converting enzyme (TACE/ADAM17)-mediated transactivation of the epidermal growth factor receptor. Cancer Res. 2004, 64, 1943–1950.
49.  Salazar, M.; Carracedo, A.; Salanueva, I.J.; Hernández-Tiedra, S.; Lorente, M.; Egia, A.; Vázquez, P.; Blázquez, C.; Torres, S.; García, S.; et al. Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells. J. Clin. Investig. 2009, 119, 1359–1372.
50.  Salazar, M.; Carracedo, A.; Salanueva, I.J.; Hernández-Tiedra, S.; Egia, A.; Lorente, M.; Vázquez, P.; Torres, S.; Iovanna, J.L.; Guzmán, M.; et al. TRB3 links ER stress to autophagy in cannabinoid anti-tumoral action. Autophagy 2009, 5, 1048–1049.
51.  Blázquez, C.; Salazar, M.; Carracedo, A.; Lorente, M.; Egia, A.; González-Feria, L.; Haro, A.; Velasco, G.; Guzmán, M. Cannabinoids inhibit glioma cell invasion by down-regulating matrix metalloproteinase-2 expression. Cancer Res. 2008, 68, 1945–1952.
52.  López-Valero, I.; Saiz-Ladera, C.; Torres, S.; Hernández-Tiedra, S.; García-Taboada, E.; Rodríguez-Fornés, F.; Barba, M.; Dávila, D.; Salvador-Tormo, N.; Guzmán, M.; et al. Targeting Glioma Initiating Cells with A combined therapy of cannabinoids and temozolomide. Biochem. Pharmacol. 2018, 157, 266–274.
53. López-Valero, I.; Torres, S.; Salazar-Roa, M.; García-Taboada, E.; Hernández-Tiedra, S.; Guzmán, M.; Sepúlveda, J.M.; Velasco, G.; Lorente, M. Optimization of a preclinical therapy of cannabinoids in combination with temozolomide against glioma. Biochem. Pharmacol. 2018, 157, 275–284.
54.  Lorente, M.; Torres, S.; Salazar, M.; Carracedo, A.; Hernández-Tiedra, S.; Rodríguez-Fornés, F.; García-Taboada, E.; Meléndez, B.; Mollejo, M.; Campos-Martín, Y.; et al. Stimulation of the midkine/ALK axis renders glioma cells resistant to cannabinoid antitumoral action. Cell Death Differ. 2011, 18, 959–973.
55.  Hernán Pérez de la Ossa, D.; Lorente, M.; Gil-Alegre, M.E.; Torres, S.; García-Taboada, E.; Aberturas, M.D.R.; Molpeceres, J.; Velasco, G.; Torres-Suárez, A.I. Local delivery of cannabinoid-loaded microparticles inhibits tumor growth in a murine xenograft model of glioblastoma multiforme. PLoS ONE 2013, 8, e54795.
56.  Foroughi,M.; Hendson, G.; Sargent,M.A.; Steinbok, P. Spontaneous regression of septum pellucidum/forniceal pilocytic astrocytomas–possible role of Cannabis inhalation. Childs Nerv. Syst. ChNS Off. J. Int. Soc. Pediatr. Neurosurg. 2011, 27, 671–679.
57. Guzmán, M.; Duarte, M.J.; Blázquez, C.; Ravina, J.; Rosa, M.C.; Galve-Roperh, I.; Sánchez, C.; Velasco, G.; González-Feria, L. A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br. J. Cancer 2006, 95, 197–203.
58.  Blázquez, C.; González-Feria, L.; Alvarez, L.; Haro, A.; Casanova, M.L.; Guzmán, M. Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas. Cancer Res. 2004, 64, 5617–5623.
59.  Allen, D. Dronabinol therapy: Central nervous system adverse events in adults with primary brain tumors. Clin. J. Oncol. Nurs. 2019, 23, 23–26.
60.  Scott, K.A.; Dalgleish, A.G.; Liu, W.M. Anticancer effects of phytocannabinoids used with chemotherapy in leukaemia cells can be improved by altering the sequence of their administration. Int. J. Oncol. 2017, 51, 369–377.